Stimuli-Responsive Prodrug Nanomaterials for Combination Therapy of Cancer

Abstract

Cancer is a challenging disease to cure. Current treatment methods mainly include chemotherapy and phototherapy. Chemotherapy drugs, due to their high toxicity and systemic distribution, still cause great suffering for cancer patients. Moreover, the clinical efficacy of single-drug treatment is limited due to the complex pathogenesis of malignant tumors and multi-drug resistance often exhibited by tumor cells. To address these challenges, combination therapy with multiple drugs or multiple treatment modalities is widely used to treat various malignancies. In parallel, the rapid development of nanotechnology has promoted the application of nanomedicines in combination chemotherapy. Still, although nanodrugs can increase the drug concentration in the tumor area, the residual nanodrugs in the liver and kidneys still pose a huge threat to human health. Prodrugs are pharmacologically inactive drugs or compounds that are metabolized into pharmacologically active drugs after ingestion by the human body. Prodrug treatment strategies have become an exploratory direction to address the side effects of chemical therapy. Nanomedicine-based prodrugs can be prepared to improve targeting efficiency by using cancer cell targeting ligands and respond to the slightly acidic and reducing microenvironment of the tumor by using different chemical bonds, which can improve the antitumor effect and reduce the toxic side effects on healthy tissues. In this thesis, we designed prodrug-based nanomaterials and studied the antitumor effects of the prodrugs using different drug delivery systems. First, reduction-sensitive paclitaxel (PTX) prodrugs were synthesized as connecting units to achieve synergistic treatment of cancer chemotherapy and photodynamic therapy using reactive oxygen species to treat cancer cells. The self-assembled nanoparticles of PTX prodrugs were formed by connecting PTX with different chemotherapeutic drugs or photosensitizers. This strategy effectively overcame drug resistance and exhibited enhanced antitumor effects in vivo with low toxicity. Second, using a combination of bionic and prodrug technologies, a cancer cell-targeted drug delivery system based on mesoporous silica nanoparticles (MSNs) encapsulated by cancer cell membranes was designed. This system demonstrated synergistically enhanced anticancer effects in cellular experiments. In summary, this thesis has provided new ideas for improving the shortcomings of traditional combined chemotherapy and photodynamic therapy, realizing the synchronous delivery and controlled release of different antitumor drugs, enhancing the synergy of drugs, and improving the efficacy of inhibiting tumor proliferation and metastasis.

Cancer är en utmanande sjukdom att bota. Nuvarande behandlingsmetoder inkluderar främst kemoterapi och fototerapi. Kemoterapiläkemedel orsakar fortfarande stort lidande för cancerpatienter på grund av sin höga toxicitet och systemiska distribution. Dessutom är den kliniska effekten av behandling med ett enda läkemedel begränsad på grund av den komplexa patogenesen av maligna tumörer samt multiläkemedelsresistens som ofta uppvisas av tumörceller. För att hantera dessa utmaningar används i stor utsträckning kombinationsterapi med flera läkemedel eller flera behandlingsmetoder för att behandla olika maligniteter. Parallellt har den snabba utvecklingen av nanoteknik främjat tillämpningen av nanoläkemedel i kombinationskemoterapi. Även om nanoläkemedel kan öka läkemedelskoncentrationen i tumörområdet, utgör läkemedlsrester i levern och njurarna fortfarande ett hot mot människors hälsa. Prodroger är farmakologiskt inaktiva läkemedel eller föreningar som metaboliseras till farmakologiskt aktiva läkemedel efter intag av människokroppen. Strategier för behandling med prodroger har blivit en explorativ inriktning för att hantera biverkningarna av kemoterapi. Nanomedicin-baserade prodroger kan framställas för att förbättra målsökningseffektiviteten genom att använda cancercellsmålsökande ligander och endast friätta den aktiva substansen som en respons på tumörens lätt sura och reducerande mikromiljö genom att använda olika kemiska bindningar, vilket i sin tur kan förbättra antitumöreffekten och minska de toxiska biverkningarna på friska vävnader. I detta examensarbete designade vi prodrog-baserade nanomaterial och studerade antitumöreffekterna av prodrogerna med hjälp av olika läkemedelsadministrationssystem. Först syntetiserades reduktionskänsliga paklitaxel (PTX) prodroger för att uppnå synergistisk behandling av cancerkemoterapi och fotodynamisk terapi för att behandla cancerceller. De självaggregerande nanopartiklarna av PTX-prodroger bildades genom att koppla PTX med olika kemoterapeutiska läkemedel eller fotosensibilisatorer. Denna strategi övervann effektivt läkemedelsresistens och uppvisade förbättrade antitumöreffekter in vivo med låg toxicitet. Sedan designades med hjälp av en kombination av bionisk och prodrugteknologi ett cancercellriktat läkemedelslevereringssystem baserat på mesoporösa kiseldioxidnanopartiklar inkapslade av cancercellmembran. Detta system visade synergistiskt förbättrade anticancereffekter i cellulära experiment. Sammanfattningsvis har denna avhandling kommit fram med nya idéer för att förbättra bristerna i traditionell kombinationskemoterapi och fotodynamisk terapi, samt förverkliga den samtidiga tillförseln och kontrollerade frisättningen av olika antitumörläkemedel, och därmed förbättra synergin mellan läkemedlen och hämning av tumörproliferation och metastasering .