Printing technologies for personalization of dosage forms
Öblom, Heidi (2021-12-03)
Öblom, Heidi
Åbo Akademi University
03.12.2021
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-12-4133-8
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-12-4133-8
Tiivistelmä
Along with the recognized advantages of personalized medicine, a demand for new manufacturing technologies that allow for production of such products has emerged. Conventional pharmaceutical manufacturing techniques that have been used for production of dosage forms based on the ‘one-size-fits-all’ concept are not always suitable for manufacturing personalized dosage forms due to the lack of flexibility. Printing technologies have been explored for this purpose as their precise and flexible nature allows for on-demand printing of a limitless number of product designs with various personalization features, e.g., patient-tailored drug content, drug release profile, and customized functionality.
In this thesis, three different printing technologies, i.e., fused deposition modeling (FDM), semisolid extrusion 3D printing (EXT), and inkjet printing (IJP), were used to prepare personalized solid dosage forms. Although all are printing techniques they require vastly different properties of the starting materials, involving solid, semisolid, and liquid states of matter. The starting materials prepared in this thesis were: drug-loaded filaments for FDM, drugloaded viscous dispersion for EXT, and drug-loaded ink solutions, as well as drug-free substrates for IJP. In the first study, FDM was utilized to print oral tablets with a personalized dose and tailored drug release of the model active pharmaceutical ingredient (API) isoniazid. This was achieved by modifying the digital design of tablets to be printed enabling printing of various-sized tablets with two different internal infill levels. In the second study, EXT and IJP were successfully used for production of orodispersible films (ODFs) containing 0.1-2 mg warfarin sodium (henceforward called warfarin). Regardless of the technique used to print warfarin, the desired dose was achieved by depositing the drug-containing feedstock material in a single layer. The printed ODFs were shown to have properties on par and even superior in some aspects compared to the oral powders in unit dose sachets (OPSs) compounded at hospital pharmacies today. The ODFs, moreover, offer ease of administration to pediatrics without the need for water. In the third study, IJP was used to prepare personalized data-enriched edible pharmaceuticals (DEEP) containing two cannabinoids. The cannabinoid-containing ink was deposited on a porous solid foam (substrate) in an information-rich pattern (IRP), enabling simultaneous incorporation of information and APIs (cannabinoids) in a single IRP. The dose was tailored by imprinting the solid foam with 1-10 layers of the drug-containing ink. IRPs offer the possibility to incorporate personalized information e.g., for the patient, caregiver, nurse as well as enable traceability and identification of solid dosage forms on a single dosage unit level. This could e.g., be used for improved treatment outcomes, preventing falsified medicines from entering the supply chain, preventing medication errors, or avoiding drug abuse.
This thesis gives an overview of different printing technologies used in the pharmaceutical field and contributes to the understanding of critical parameters for fabrication of personalized solid oral dosage forms. Moreover, it provides insight into the requirements and possible limitations of the different printing technologies that need to be considered along with the printed API(s) and the desired properties of the final solid oral dosage form. EXT is a versatile method that enables production of both low- and high-dose dosage forms at room temperature. However, EXT typically requires postprocessing steps such as drying or curing which adds to the manufacturing time and may cause deformation of the printed solid dosage form. IJP has the benefit of allowing easy incorporation of personalized IRPs on a single dosage unit, as well as the possibility to accurately prepare low-dose solid dosage forms. IJP is typically limited to fabrication of low-dose solid dosage forms as the technique is based on deposition of droplets in the picoliter range. Preparation of high doses by means of IJP would require a large volume of ink to be absorbed into the substrate. FDM has the strength in enabling production of complex inner structures, which e.g., can be used for tailoring of the drug release. One of the recognized drawbacks of the technology is the need for intermediate filaments used as feedstock material. Preparation of printable filaments with a high drug load has been proven challenging. ----------
De erkända fördelarna med individanpassad läkemedelsbehandling har resulterat i att det uppstått en efterfrågan på nya metoder som möjliggör tillverkning av sådana läkemedel. Konventionella farmaceutiska tillverkningsmetoder som huvudsakligen använts för tillverkning av läkemedel är baserade på konceptet ”one-size-fits-all” där grundtanken bl.a. är att en eller ett fåtal dosstyrkor av ett visst läkemedel är lämpliga för alla patienter. De konventionella tillverkningsmetoderna är inte alltid ändamålsenliga för tillverkning av individualiserade läkemedel på grund av teknologiernas otillräckliga flexibilitet. Utskriftsteknologier, som till sin natur både är flexibla och exakta, har därför studerats för detta ändamål. De möjliggör vid behov tillverkning av läkemedel i små satser. Läkemedel som framställs med hjälp av utskriftsteknologier kan ha ett obegränsat antal strukturer och mönster vilket möjliggör inkorporering av olika individualiseringsfunktioner, t.ex. patientskräddarsytt läkemedelsinnehåll, dos och läkemedelsfrisättningsprofil samt anpassad funktionalitet.
I denna avhandling användes tre olika utskriftsteknologier, närmare bestämt fused deposition modeling (FDM), semisolid extrusion 3D printing (EXT) och bläckstråleutskrift (IJP), för att tillverka individanpassade orala fasta läkemedel. Startmaterialen som används för de studerade utskriftsteknologierna har varierande egenskaper (material i lösningsform, halvfast form samt fast form) beroende på vilken teknologi som används. Startmaterial som formulerades och framställdes för läkemedelsutskrivning i denna avhandling var läkemedelsinnehållande filament (polymertrådar) för FDM, läkemedelsinnehållande viskös dispersion för EXT och läkemedelsbläck (lösning med låg viskositet) samt läkemedelsfria substrat för IJP. I den första studien användes FDM för att skriva ut orala isoniazid tabletter med individuella doser samt skräddarsydd läkemedelsfrisättning. Detta uppnåddes genom modifiering av den digitala designen av tabletterna som skulle skrivas ut och tabletter med både varierande storlek och infyllnadsnivå tillverkades. I den andra studien användes EXT och IJP framgångsrikt för tillverkning av munsönderfallande filmer innehållande 0,1–2 mg warfarinnatrium (hädanefter kallat warfarin). Oavsett vilken teknik som användes för att skriva ut warfarin uppnåddes den önskade dosen genom att skriva ut läkemedelsbläcket som ett enskilt lager. De utskrivna munsönderfallande filmerna var minst lika bra, men även mer fördelaktiga i vissa avseenden, jämfört med orala pulver i endospåsar som idag rutinmässigt tillverkas på sjukhusapotek. De munsönderfallande filmerna möjliggör dessutom enkel administrering till pediatriska patienter eller till patienter med sväljningssvårigheter, eftersom de kan tas utan vatten. I den tredje studien användes IJP för att tillverka individanpassade, databerikade, ätbara läkemedel (data-enriched edible pharmaceuticals, DEEP) innehållande två cannabinoider. Det cannabinoidhaltiga bläcket skrevs ut i ett informationsrikt mönster på ett poröst fast skum som fungerade som substrat. Detta möjliggjorde samtidig inkorporering av både information och läkemedel (cannabinoider) i ett enskilt informationsrikt mönster. Dosen skräddarsyddes genom att skriva ut 1–10 lager av läkemedelshaltigt bläck på substratet. Informationsrika mönster som är utskrivna direkt på läkemedlet, istället för exempelvis på förpackningen, erbjuder möjligheten att inkorporera personlig information, t.ex. för patienten, vårdgivaren, vårdpersonalen samt möjliggör spårbarhet av enskilda doser. Detta kan t.ex. tillämpas för att förbättra behandlingsresultaten, förhindra förekomsten av förfalskade läkemedel i leveranskedjan, minska medicineringsfel eller för att undvika
läkemedelsmissbruk.
Denna avhandling ger en översikt över olika utskriftsteknologier som används inom det farmaceutiska området och bidrar till förståelsen av kritiska parametrar vid tillverkning av individualiserade orala läkemedel. Dessutom ger avhandlingen insikt i fordringar och eventuella begränsningar hos de olika utskriftsteknologierna som måste beaktas tillsammans med den verksamma substansen och de önskade egenskaperna av den färdiga läkemedelsprodukten. EXT är en mångsidig metod som kan användas vid rumstemperatur för tillverkning av läkemedel innehållande både låga och höga doser av den aktiva substansen. EXT kräver dock vanligtvis efterbehandling såsom torkning eller härdning vilket ökar tillverkningstiden och kan orsaka deformation av det utskrivna läkemedlet. IJP möjliggör enkel inkorporering av ett individuellt informationsrikt mönster på en enskild läkemedelsdos. IJP kan med fördel användas för att tillverka läkemedel innehållande en låg dos och är även vanligtvis begränsat till detta, eftersom teknologin baseras på deponering av droppar av låg volym (pikoliter). Tillverkning av läkemedel innehållande höga doser med hjälp av IJP skulle kräva att en stor volym av bläcket absorberas av substratet. FDM kan användas för att tillverka komplexa inre strukturer, som t.ex. kan utnyttjas för att skräddarsy läkemedelsfrisättningen. En av de identifierade nackdelarna med denna utskriftsteknologi är behovet av filament som används som startmaterial. Framställning av utskrivbara filament innehållande en hög koncentration av aktiv substans har visat sig vara utmanande.
In this thesis, three different printing technologies, i.e., fused deposition modeling (FDM), semisolid extrusion 3D printing (EXT), and inkjet printing (IJP), were used to prepare personalized solid dosage forms. Although all are printing techniques they require vastly different properties of the starting materials, involving solid, semisolid, and liquid states of matter. The starting materials prepared in this thesis were: drug-loaded filaments for FDM, drugloaded viscous dispersion for EXT, and drug-loaded ink solutions, as well as drug-free substrates for IJP. In the first study, FDM was utilized to print oral tablets with a personalized dose and tailored drug release of the model active pharmaceutical ingredient (API) isoniazid. This was achieved by modifying the digital design of tablets to be printed enabling printing of various-sized tablets with two different internal infill levels. In the second study, EXT and IJP were successfully used for production of orodispersible films (ODFs) containing 0.1-2 mg warfarin sodium (henceforward called warfarin). Regardless of the technique used to print warfarin, the desired dose was achieved by depositing the drug-containing feedstock material in a single layer. The printed ODFs were shown to have properties on par and even superior in some aspects compared to the oral powders in unit dose sachets (OPSs) compounded at hospital pharmacies today. The ODFs, moreover, offer ease of administration to pediatrics without the need for water. In the third study, IJP was used to prepare personalized data-enriched edible pharmaceuticals (DEEP) containing two cannabinoids. The cannabinoid-containing ink was deposited on a porous solid foam (substrate) in an information-rich pattern (IRP), enabling simultaneous incorporation of information and APIs (cannabinoids) in a single IRP. The dose was tailored by imprinting the solid foam with 1-10 layers of the drug-containing ink. IRPs offer the possibility to incorporate personalized information e.g., for the patient, caregiver, nurse as well as enable traceability and identification of solid dosage forms on a single dosage unit level. This could e.g., be used for improved treatment outcomes, preventing falsified medicines from entering the supply chain, preventing medication errors, or avoiding drug abuse.
This thesis gives an overview of different printing technologies used in the pharmaceutical field and contributes to the understanding of critical parameters for fabrication of personalized solid oral dosage forms. Moreover, it provides insight into the requirements and possible limitations of the different printing technologies that need to be considered along with the printed API(s) and the desired properties of the final solid oral dosage form. EXT is a versatile method that enables production of both low- and high-dose dosage forms at room temperature. However, EXT typically requires postprocessing steps such as drying or curing which adds to the manufacturing time and may cause deformation of the printed solid dosage form. IJP has the benefit of allowing easy incorporation of personalized IRPs on a single dosage unit, as well as the possibility to accurately prepare low-dose solid dosage forms. IJP is typically limited to fabrication of low-dose solid dosage forms as the technique is based on deposition of droplets in the picoliter range. Preparation of high doses by means of IJP would require a large volume of ink to be absorbed into the substrate. FDM has the strength in enabling production of complex inner structures, which e.g., can be used for tailoring of the drug release. One of the recognized drawbacks of the technology is the need for intermediate filaments used as feedstock material. Preparation of printable filaments with a high drug load has been proven challenging.
De erkända fördelarna med individanpassad läkemedelsbehandling har resulterat i att det uppstått en efterfrågan på nya metoder som möjliggör tillverkning av sådana läkemedel. Konventionella farmaceutiska tillverkningsmetoder som huvudsakligen använts för tillverkning av läkemedel är baserade på konceptet ”one-size-fits-all” där grundtanken bl.a. är att en eller ett fåtal dosstyrkor av ett visst läkemedel är lämpliga för alla patienter. De konventionella tillverkningsmetoderna är inte alltid ändamålsenliga för tillverkning av individualiserade läkemedel på grund av teknologiernas otillräckliga flexibilitet. Utskriftsteknologier, som till sin natur både är flexibla och exakta, har därför studerats för detta ändamål. De möjliggör vid behov tillverkning av läkemedel i små satser. Läkemedel som framställs med hjälp av utskriftsteknologier kan ha ett obegränsat antal strukturer och mönster vilket möjliggör inkorporering av olika individualiseringsfunktioner, t.ex. patientskräddarsytt läkemedelsinnehåll, dos och läkemedelsfrisättningsprofil samt anpassad funktionalitet.
I denna avhandling användes tre olika utskriftsteknologier, närmare bestämt fused deposition modeling (FDM), semisolid extrusion 3D printing (EXT) och bläckstråleutskrift (IJP), för att tillverka individanpassade orala fasta läkemedel. Startmaterialen som används för de studerade utskriftsteknologierna har varierande egenskaper (material i lösningsform, halvfast form samt fast form) beroende på vilken teknologi som används. Startmaterial som formulerades och framställdes för läkemedelsutskrivning i denna avhandling var läkemedelsinnehållande filament (polymertrådar) för FDM, läkemedelsinnehållande viskös dispersion för EXT och läkemedelsbläck (lösning med låg viskositet) samt läkemedelsfria substrat för IJP. I den första studien användes FDM för att skriva ut orala isoniazid tabletter med individuella doser samt skräddarsydd läkemedelsfrisättning. Detta uppnåddes genom modifiering av den digitala designen av tabletterna som skulle skrivas ut och tabletter med både varierande storlek och infyllnadsnivå tillverkades. I den andra studien användes EXT och IJP framgångsrikt för tillverkning av munsönderfallande filmer innehållande 0,1–2 mg warfarinnatrium (hädanefter kallat warfarin). Oavsett vilken teknik som användes för att skriva ut warfarin uppnåddes den önskade dosen genom att skriva ut läkemedelsbläcket som ett enskilt lager. De utskrivna munsönderfallande filmerna var minst lika bra, men även mer fördelaktiga i vissa avseenden, jämfört med orala pulver i endospåsar som idag rutinmässigt tillverkas på sjukhusapotek. De munsönderfallande filmerna möjliggör dessutom enkel administrering till pediatriska patienter eller till patienter med sväljningssvårigheter, eftersom de kan tas utan vatten. I den tredje studien användes IJP för att tillverka individanpassade, databerikade, ätbara läkemedel (data-enriched edible pharmaceuticals, DEEP) innehållande två cannabinoider. Det cannabinoidhaltiga bläcket skrevs ut i ett informationsrikt mönster på ett poröst fast skum som fungerade som substrat. Detta möjliggjorde samtidig inkorporering av både information och läkemedel (cannabinoider) i ett enskilt informationsrikt mönster. Dosen skräddarsyddes genom att skriva ut 1–10 lager av läkemedelshaltigt bläck på substratet. Informationsrika mönster som är utskrivna direkt på läkemedlet, istället för exempelvis på förpackningen, erbjuder möjligheten att inkorporera personlig information, t.ex. för patienten, vårdgivaren, vårdpersonalen samt möjliggör spårbarhet av enskilda doser. Detta kan t.ex. tillämpas för att förbättra behandlingsresultaten, förhindra förekomsten av förfalskade läkemedel i leveranskedjan, minska medicineringsfel eller för att undvika
läkemedelsmissbruk.
Denna avhandling ger en översikt över olika utskriftsteknologier som används inom det farmaceutiska området och bidrar till förståelsen av kritiska parametrar vid tillverkning av individualiserade orala läkemedel. Dessutom ger avhandlingen insikt i fordringar och eventuella begränsningar hos de olika utskriftsteknologierna som måste beaktas tillsammans med den verksamma substansen och de önskade egenskaperna av den färdiga läkemedelsprodukten. EXT är en mångsidig metod som kan användas vid rumstemperatur för tillverkning av läkemedel innehållande både låga och höga doser av den aktiva substansen. EXT kräver dock vanligtvis efterbehandling såsom torkning eller härdning vilket ökar tillverkningstiden och kan orsaka deformation av det utskrivna läkemedlet. IJP möjliggör enkel inkorporering av ett individuellt informationsrikt mönster på en enskild läkemedelsdos. IJP kan med fördel användas för att tillverka läkemedel innehållande en låg dos och är även vanligtvis begränsat till detta, eftersom teknologin baseras på deponering av droppar av låg volym (pikoliter). Tillverkning av läkemedel innehållande höga doser med hjälp av IJP skulle kräva att en stor volym av bläcket absorberas av substratet. FDM kan användas för att tillverka komplexa inre strukturer, som t.ex. kan utnyttjas för att skräddarsy läkemedelsfrisättningen. En av de identifierade nackdelarna med denna utskriftsteknologi är behovet av filament som används som startmaterial. Framställning av utskrivbara filament innehållande en hög koncentration av aktiv substans har visat sig vara utmanande.
Kokoelmat
- 317 Farmasia [17]